20. HtrA2/Omi：細胞死制御とパーキンソン病にかかわるミトコンドリアタンパク質

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HtrA2/Omiはセリンプロテアーゼであり、細菌のHtrAはペリプラズムに存在しており、高温に対する耐性に必要であり、温度によってシャペロンとプロテアーゼの2つの作用をもち、異常タンパク質のセンサーとしても働く

ヒトの細胞ではミトコンドリアの膜間スペースに局在している

アポトーシス誘導刺激が加わるとHtrA2/Omiは細胞質内に放出され、複数の経路で細胞死を促進する

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①IAPの働きを阻害してプロテアーゼ活性で分解してcaspase活性の上昇を伴う経路

②ミトコンドリア外膜の透過性を亢進させる経路

③プロテアーゼ活性に依存したcaspaseに依存しない経路

ところがミトコンドリアに局在している状態では、HtrA2/Omiはミトコンドリアの機能を保ち、生存を維持するのに不可欠

このことは、HtrA2/Omiの機能喪失変異をもつマウス(mnd2)およびHtrA2/Omiノックアウトマウスの研究で明らかとなった

このマウスは生後3週間頃より線条体ニューロンが進行性に変性し、パーキンソン病様の症状や体重増加不良を示し生後40日までに死んでしまう

このマウスの細胞は、ミトコンドリア膜透過性亢進現象の誘導に対して感受性が高く、薬剤ストレスによる細胞死の感受性も高い

またHtrA2/Omiのノックアウトマウスでも同様の結果が示された

最近、ドイツにおいてパーキンソン病患者でHtrA2/Omiのミスセンス変異が同定されており、ヒトのパーキンソン病の一部に関与している可能性も考えられる